Daktaro Dauno silpno proto chromosoma
Vienas skrido virš gegutės lizdo buvo amerikiečių rašytojo Keno Kesey romano pavadinimas. Pagal šį kūrinį buvo sukurtas nuostabus filmas. Panašu, kad tada daugelis žmonių pirmą kartą išgirdo apie Dauno sindromą, nors šiandien labai mažai žmonių žino, kas tai yra iš tikrųjų.
Šį sindromą pirmą kartą apibūdino anglų gydytojas Lengdonas Daunas (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). 1866 m. Veikale „Stebėjimai dėl etninės idiotų klasifikacijos“jis aprašė psichinę negalią turinčių žmonių morfologines savybes. Toks vaikas išoriškai skiriasi nuo kitų vaikų: jis turi pasvirusią akių formą, mažą galvą, plokščią veidą, netaisyklingą įkandimą, trumpas rankas ir kojas. Jam sutriko judesių koordinacija ir prastas raumenų tonusas.
Be išsamaus išorinių požymių sąrašo, Dr. Downas taip pat pažymėjo, kad vaikai dažnai turi širdies ir endokrininės sistemos defektų ir kad vaikai su negalia yra mokomi. Downas pabrėžė artikuliacinės gimnastikos svarbą vystant jų kalbą, taip pat vaikų polinkį mėgdžioti, o tai gali prisidėti prie jų mokymosi. Langdonas Daunas teisingai nustatė, kad šis sindromas yra įgimtas, tačiau per klaidą jį siejo su tėvų tuberkulioze. 1887 m. Downas paskelbė išsamesnę monografiją „Vaikų ir paauglių psichinės ligos“(„Apie kai kurias vaikystės ir jaunystės psichines kančias“). Vėliau psichinio atsilikimo sindromas buvo pavadintas daktaro Downo vardu.
Langdonas Downas klaidingai manė, kad vaiko protinė negalia yra susijusi su tėvų tuberkulioze. Šiandien yra žinoma, kad rizika susilaukti kūdikio su Dauno sindromu priklauso nuo motinos amžiaus. Bėgant metams, genetinių klaidų skaičius didėja, rizika turėti sergančią vaiką didėja. Moterims iki 25 metų tikimybė turėti sergančią vaiką yra 1/1400, iki 30 - 1/1000, 35 metų amžiaus rizika padidėja iki 1/350, 42 metų - iki 1/60, o 49 metų - iki 1 / 12. Kaip bebūtų keista, svarbu ir močiutės motinos amžius. Kuo vyresnė močiutė buvo gimdydama dukterį, tuo didesnė tikimybė, kad ji pagimdys savo anūką ar anūkę su Dauno sindromu
Langdonas Downas taip pat pateikė nuostabų vieno savo paciento pavyzdį, kuris, turėdamas mongoloidinį veidą ir kitus būdingus griaučių sutrikimus, vis dėlto turėjo nuostabią atmintį, gydytojui perskaitė didžiules garsaus britų istoriko Edwardo Gibbono (1737–1794) darbo fragmentus. - Romos imperijos nuosmukis ir žlugimas. Šiandien šiuo pavyzdžiu pažymėtume, kad, skirtingai nei Alzheimerio liga, Dauno sindromo patologija nėra susijusi su jūrų arkliuko giru ar hipokampu, esančiu giliai laikinosiose smegenų skiltyse ir kuris yra pagrindinė limbinės sistemos struktūra. Pažeidus hipokampą žmonėms, suprastėja įvykių, artimų pažeidimo momentui, atmintis, naujos informacijos apdorojimas ir erdvinių signalų skirtumas.
Trečias ratas
Beveik šimtmetį po sindromo aprašymo mokslininkai vis dar negalėjo suskaičiuoti žmogaus chromosomų skaičiaus. Galiausiai tai buvo padaryta, o gydytojai, sprendžiantys nuosmukių problemą, nustebino, kad smegenų ir veido griaučių patologiją sukėlė vadinamoji trisomija arba trys 21-osios poros chromosomos. Ligos priežastis yra chromosomų divergencijos proceso pažeidimas susidarant lytinėms ląstelėms (kiaušialąstėms ir spermatozoidams), dėl ko vaikas gauna iš motinos (90 proc. Atvejų) arba iš tėvo (10 proc. Atvejų) papildomą 21-ąją chromosomą.
Vėliau paaiškėjo, kad Dauno sindromas taip pat gali pasireikšti esant normaliam 21-osios poros chromosomų skaičiui, tai yra dviem. Bet šiuo atveju įvyksta vienos iš chromosomų sekcijos dubliavimasis arba padvigubėjimas, dėl kurio atsiranda anamalinis chromosomos fragmentas su neapibrėžtu skaičiumi nežinomų genų. Tik baigus žmogaus genomo dekodavimo darbus, pamažu pradėta aiškėti.
Fermentas yra įtaigus
Pagrindinis lūžis suvokiant genetinę ligos prigimtį buvo susijęs su nežinomo baltymo atradimu. Jis pasižymėjo ryškiomis fermentinėmis savybėmis, atrastomis tiriant imuninės sistemos ląstelių (T-limfocitų) vystymosi genetinį pagrindą po jų suaktyvinimo įvairių antigenų pagalba. T limfocitai visų pirma apima „pagalbininkus“, kurie padeda sukelti imuninį atsaką.
Aktyvuotuose limfocituose padidėja vadinamojo branduolinio faktoriaus NFAT koncentracija, kuri pereina iš citoplazmos į ląstelės branduolį ir „įjungia“imuninės gynybos genus. Vienas iš šių genų yra DNR dalis, koduojanti baltymo kanalą, per kurį kalcio jonai pereina į citoplazmą. Padidėjus kalcio koncentracijai aktyvuotuose T-limfocituose, atsiranda jų vystymasis ir dalijimasis, todėl pats imuninis procesas.
Reklaminis vaizdo įrašas:
Dauno sindromas susijęs su genetinėmis anomalijomis 21-oje chromosomų poroje. Svarbų vaidmenį tame vaidina neseniai ištirtas DYRK fermentas, kurio genas yra netoli „kritinės Dauno sindromo zonos“. Menas: Lawrence Berkeley nacionalinė laboratorija
RNR trukdžių metodas, apimantis mažų RNR molekulių „kišimąsi“, kuris, pasitelkęs specifinius fermentus, sunaikina ilgas pasiuntinių RNR molekules, kurios atlieka genetines „komandas“nuo branduolio iki citoplazmos, leido „išjungti“kai kuriuos genus ir išsamiai ištirti visą procesą.
Tada buvo atrastas nežinomas baltymas - fermentas kinazė, turintis dvigubą funkciją, ir jis buvo vadinamas „dviguba specifine kinaze“(DYRK). Viena vertus, jis "užgesina" kalcineurino aktyvumą, tokiu būdu išlaikydamas branduolinį faktorių NFAT citoplazmoje, ir, kita vertus, slopina patį branduolinį faktorių NFAT, neleisdamas jo aktyvuoti kitiems fermentams.
Šio nuostabaus reiškinio iššifravimas sulaukė mokslininkų dėmesio. Charlesas A. Hoefferis, MD iš Bayloro medicinos koledžo, Hiustonas, Asimas Dey, Teksaso universiteto pietvakarių medicinos centras ir Jų kolegos, 2007 m. „The Journal of Neuroscience“paskelbtame tyrime, pastebėjo, kad DYRK genas yra 21 chromosomoje, šalia kritinės Downo sindromo zonos. Būtent po DYRK atradimo paaiškėjo, kodėl be psichinių sutrikimų ir griaučių anomalijų, esant Dauno sindromui, pastebimi ir imuniniai sutrikimai.
Tyrėjai sukūrė Dauno sindromo pelės modelį, išjungdami NFAT ir kalcineurino genus. „Išjungus“šiuos svarbiausius ląstelių reguliatorius, gimė pelės, turinčios būdingų pokyčių ne tik visame organizme, bet ir jų intelekto lygyje. Mokslininkai išbandė pelių gebėjimą naršyti labirintuose ir rasti saugos salas baseine.
Mokslininkai atrado dvigubo specifiškumo kinazę, o kalcineurinas, ypač svarbus normaliai nervinių ląstelių vystymuisi priekinės skilties žievėje, įrodė savo vertę eksperimentuose su pelėmis. Šis atradimas taip pat patvirtina besivystančio vaisiaus nervų ir imuninės sistemos embriono vystymosi bendrumą.
Trys 21-osios poros chromosomos. Iliustracija: Nacionalinis žmogaus genomo tyrimo institutas
Thomas E. Sussanas, Annanas Yangas iš Johns Hopkinso universiteto medicinos mokyklos ir kolegos taip pat dirbo su Dauno sindromo pelės modeliu, kad suprastų vėžio augimo mechanizmus. 2008 m. Sausio mėn. Jų tyrimų rezultatai buvo paskelbti žurnale „Nature“. Mes kalbame apie vadinamąjį protektorinį geną Ars, kuris paprastai apsaugo mus nuo storosios žarnos adenomatozinės polipozės, kai storosios žarnos gleivinėje auga liaukiniai polipai. Ars geno mutacija „pašalina“apsaugą, taip atverdama kelią šių ląstelių regeneracijai ir navikų vystymuisi.
Mokslininkų staigmena nebuvo ribota, kai jie nustatė, kad pelių, turinčių Dauno sindromą, ir pelių, turinčių mutantinį Ars geną, hibriduose, kurie yra linkę į polipozę, žarnyno navikai buvo pastebėti žymiai mažiau - 44% - nei kryžminant sveikas peles ir peles su mutanto genu Ars.
Pūkinės pelės turėjo tris savo 16 chromosomos kopijas, kuriose yra 50% 21-osios žmogaus genų poros homologų. Ypač susidomėjo pelės, sergančios Dauno sindromu, kurių 16 porų genome yra tik 33 žmogaus homologai. Tarp šių „33 herojų“Ets genas turėjo didžiausią aktyvumą, kurio priešnavikinis poveikis priklausė nuo jo kopijų skaičiaus. Jo santrumpa reiškia „ankstyvosios [vėžinės] transformacijos stadijos“. Paprastai genas taip pat yra sulaikantis naviko augimo veiksnys, tačiau po mutacijos genas, priešingai, pradeda skatinti auglio augimą ir nuo seno buvo žinomas kaip vėžio „skatinimo“genas. Jis buvo atrastas pelių pieno liaukų navikų ląstelėse, o paskui ir žmonėms.
Kaip dažnai būna, nauji atradimai neišaiškino Dauno sindromo atsiradimo vaizdo, o tik dar labiau jį supainiojo. Mokslininkai dar neturi išsiaiškinti, kaip tiksliai sindromas, pasireiškiantis kognityvinių, griaučių ir imuninių sutrikimų pavidalu, staiga buvo susijęs su vėžio augimu. Šiandien yra žinoma, kad vėžys vystosi daugiausia imuninio deficito, kuris didėja su amžiumi, fone, todėl ši liga taip pat vadinama senatvės liga. Būdamas 16 metų, mūsų užkrūčio liauka arba užkrūčio liauka gali reaguoti į šimtą milijonų ar daugiau antigenų. Sulaukęs 60 metų jis atsako tik į du milijonus. Bet kaip tai susiję su neuronų mirtimi, kuri, kaip žinote, visiškai nesidalija (dalijasi tik kelios kamieninės ląstelės), o tai lemia psichinę negalią.
Kol kas tai yra mūsų biologijos paslaptis, kuri tuo labiau traukia žingeidžius protus, nes jos sprendimas gali išaiškinti bent keturias problemas - imuninę, vėžinę, griaučių formavimosi ir nervinių ląstelių gyvybingumą. Mes galime tik laukti, kol tolesni tyrimai šia kryptimi leis sukurti molekulinę terapiją vaikams, turintiems Dauno sindromą, ankstyvaisiais jų gyvenimo metais, kai smegenys labiausiai sugeba pokyčius.
Igoris Lalayantsas, 2008 09 15