COVID-19 yra kūdikių virusas. Jį sudaro tik 29 baltymai. Nepaisant to, koronavirusas jau nužudė 80 000 žmonių ir pajuokė visą pasaulį. Be to, labai mažai trūkumų galima išnaudoti. „Atlantic“rašo apie tai, ką mokslininkai jau sužinojo apie virusą ir kaip jie planuoja kovoti su naująja liga.
Dvidešimt devyni. Tai yra didžiausias baltymų kiekis naujojo koronaviruso arsenale, kad užpultų žmogaus ląsteles. Tai yra, 29 baltymai, palyginti su dešimtimis tūkstančių baltymų, kurie sudaro daug sudėtingesnį ir smulkiau organizuotą žmogaus kūną. 29 baltymai, užfiksavę pakankamai ląstelių pakankamai organizmuose, kad nužudytų daugiau nei 80 000 žmonių ir sulaikytų pasaulį.
- „Salik.biz“
Jei tampa įmanoma sustabdyti COVID-19 (pasitelkiant vakciną, gydymą, vaistą), tai bus padaryta užblokuojant tokius baltymus, kad jie negalėtų užvaldyti, slopinti ir apeiti žmogaus ląstelių mechanizmo. Koronavirusas su gailestingais 29 baltymais gali atrodyti kaip primityvi smulkmena, tačiau dėl to sunku kovoti. Jis turi labai mažai trūkumų, kuriuos reikia išnaudoti. Palyginimui, bakterijose gali būti šimtai baltymų.
Mokslininkai stengiasi rasti koronaviruso SARS-CoV-2, sukeliančio COVID-19 ligą, pažeidžiamumą, nes sausį buvo nustatyta, kad jis sukėlė paslaptingus pneumonijos atvejus Kinijoje, Kinijoje. Per tris trumpus mėnesius laboratorijos visame pasaulyje sugebėjo nusitaikyti į atskirus baltymus, apskaičiuodamos ir nubrėždamos kai kurias jų struktūras atomo atomais greičiu. Kiti tyrėjai tiria pasveikusių žmonių molekulines bibliotekas ir kraują, ieškodami medžiagų, kurios galėtų tvirtai surišti ir slopinti šiuos virusinius baltymus. Dabar yra patikrinta daugiau kaip 100 patvirtintų ir eksperimentinių vaistų vartojimo prieš COVID-19. Kovo viduryje pirmajam savanoriui buvo sušvirkšta eksperimentinė vakcina iš bendrovės „Moderna“.
Ir kai kurie tyrėjai išbando, kaip šie 29 baltymai sąveikauja su skirtingomis žmogaus ląstelės dalimis. Tyrimo tikslas yra rasti vaistus, kurie puola šeimininką, bet ne virusą. Atrodo, kad toli nuo kovos su virusu, tačiau tokios paieškos leidžia stebėti viruso replikacijos ciklą. Skirtingai nuo bakterijų, virusai negali patys kopijuoti. „Virusas naudoja nešiklio mechanizmus“, - sako mikrobiologas Adolfo García-Sastre iš Icahno medicinos mokyklos prie Sinajaus kalno medicinos centro. Jie apgaudinėja šeimininko ląsteles, norėdami nukopijuoti viruso genomus ir pasidaryti virusinius baltymus.
Viena idėja yra sustabdyti tokį darbą, kuris pradėtas viruso nurodymu, netrukdant normaliam ląstelės darbui. Vargu ar įmanoma nubrėžti analogiją su antibiotiku kovojant su SARS-CoV-2, kuris beatodairiškai žudo svetimas bakterijų ląsteles. „Aš manau, kad tai labiau primena vėžio terapiją“, - man sakė San Francisko Kalifornijos universiteto farmakologas Kevanas Shokatas. Kitaip tariant, mes galime kalbėti apie selektyvų žmonių ląstelių, iškritusių į lauką, sunaikinimą. Tai leidžia susitvarkyti su papildomais tikslais, tačiau tai taip pat kelia problemą. Vaistui daug lengviau pasakyti skirtumą tarp žmogaus ir bakterijos, nei tarp žmogaus ir žmogaus, kuris patyrė virusinę ataką.
Taigi antivirusiniai vaistai retai tampa „stebuklingu vaistu“, kurį antibiotikai yra skirti kovoti su bakterijomis. Pavyzdžiui, vaistas Tamiflu gali sumažinti SARS trukmę per dieną ar dvi, tačiau jis negali visiškai išgydyti ligos. Vaistus nuo ŽIV ir hepatito C reikia maišyti su dar dviem ar trim vaistais, nes virusas gali greitai mutuoti ir tapti atsparus. Geros naujienos apie „SARS-CoV-2“yra tai, kad jis pagal viruso standartus labai greitai nemutuoja. Ligos metu galite pasirinkti kitus gydymo tikslus.
Reklaminis vaizdo įrašas:
Neleiskite virusui patekti į ląstelę
Pradėkime nuo to, kur atsiranda virusas. Virusas patenka į šeimininko ląstelę. SARS-CoV-2 yra padengtas į saldainius panašiais baltymais. Šių stuburo galiukai gali jungtis prie ACE2 receptorių, esančių kai kuriose žmogaus ląstelėse. Būtent dėl šių dyglių baltymų koronavirusai iš grupės, įskaitant SARS-CoV-2, MERS-CoV (Vidurinių Rytų kvėpavimo sindromo koronavirusas) ir SARS (SARS virusas), gavo savo vardą - galų gale, jie sukuria savotišką karūną. Trys koronavirusai dėl savo smaigalio baltymų yra tokie panašūs, kad mokslininkai naudoja MERS ir SARS gydymo strategiją kovai su SARS-CoV-2. Klinikiniai „Moderna“skiepų tyrimai buvo pradėti taip greitai, nes jie paremti ankstesniais MERS baltymo tyrimais.
Antikūnų terapijoje pagrindinis dėmesys skiriamas smaigalys baltymas. Tokį gydymą galima sukurti greičiau nei naują piliulę, nes tokiu atveju reikalinga žmogaus imuninės sistemos jėga. Imuninė sistema priverčia baltymų junginį, vadinamą antikūnais, neutralizuoti pašalinius baltymus, tokius kaip virusas. Kai kurios Amerikos ligoninės bando perpilti pacientus, kurių plazmoje gausu antikūnų, iš tų, kurie sėkmingai sudarė COVID-19. Šiais laikais tyrimų grupės ir biotechnologijų įmonės taip pat tiria pasveikusių žmonių plazmą, kad nustatytų antikūnus, kurie gamyklose gali būti gaminami dideliais kiekiais. Spike proteinas yra visiškai logiškas antikūnų taikinys, nes jo yra daug už viruso ribų. Vėlgi, naudingi yra SARS-CoV-2 ir SARS panašumai.„Jis yra toks panašus į SARS, kad gavome pranašumą ir padarėme pranašumą“, - sako programos vadovė Amy Jenkins iš Gynybos pažangiųjų tyrimų projektų agentūros, kuri finansuoja keturias skirtingas komandas, dirbančias antikūnų terapijoje. gydyti COVID-19.
Tačiau SARS-CoV-2 viruso nepakanka vien tam, kad jo smaigalys baltymas būtų prijungtas prie receptoriaus, kad patektų į ląstelę. Tiesą sakant, stuburas yra pasyvus, kol jis neskaidomas į dvi dalis. Virusas naudoja kitą žmogaus fermentą, tarkime, furiną arba TMPRSS2 (disonuojantis pavadinimas), kuris netyčia suaktyvina smaigalio baltymą. Kai kurie eksperimentiniai vaistai yra sukurti siekiant užkirsti kelią šiems fermentams netyčia padaryti viruso darbą. Vienas galimas maliarijos vaisto hidroksichlorokvino, kurį užfiksuoja Trumpas, hipe mechanizmas yra būtent slopinant erškėčių aktyvumą.
Suaktyvinus smaigalio baltymą, SARS-CoV-2 susilieja su ląstelės-šeimininkės membrana. Jis suleidžia savo genomą ir patenka į vidų.
Trukdykite viruso dauginimuisi
Žmogaus ląstelei atrodo, kad neapdorotas SARS-CoV-2 genomas yra specifinio tipo RNR, molekulė, kuri paprastai nurodo instrukcijas, kaip gaminti naujus baltymus. Todėl žmogaus ląstelė, būdama tarsi kareivis, gavęs naują užsakymą, klusniai pradeda gaminti naujus virusinius baltymus, atsiranda naujų virusų.
Replikacija yra sudėtingas procesas, kurį gali paveikti antivirusiniai vaistai. „Dalyvauja daug, daug baltymų … ir atsiranda daug galimų taikinių“, - sako virusologė Melanie Ott, dirbanti „Gladstone Research“ir Kalifornijos universitete, San Fransiske. Pavyzdžiui, eksperimentinis antivirusinis vaistas „Remdesivir“, kuriame atliekami klinikiniai tyrimai dėl jo tinkamumo gydyti COVID-19, paveikia viruso baltymą, kuris kopijuoja RNR, tada genomo kopijavimo procesas yra sutrikdytas. Kiti virusinės proteazės baltymai yra reikalingi norint išlaisvinti virusinius baltymus, sujungtus į vieną ilgą sruogą, kad jie galėtų atsiriboti ir padėtų virusui daugintis. Kai kurie baltymai padeda modifikuoti vidinę žmogaus ląstelės gleivinę,kurdami burbulus, kurie virsta mažomis virusų gamyklomis. „Replikacijos mechanizmas atsisėda ant voko, o tada staiga pradeda gaminti daugybę viruso RNR, darydamas tai vėl ir vėl“, - pasakojo man Merilendo universiteto medicinos mokyklos virusologas Matthew Friemanas.
Be baltymų, kurie padeda virusui daugintis, ir smaigalio baltymų, sudarančių išorinę koronaviruso kapsulę, SARS-CoV-2 turi labai paslaptingų „papildomų baltymų“, kurie yra unikalūs ir išskirtiniai šiam virusui, rinkinį. Jei suprasime, kam skirti šie papildomi baltymai, mokslininkai gali atrasti kitų būdų, kaip SARS-CoV-2 sąveikauja su žmogaus ląstelėmis, sakė Freemanas. Gali būti, kad papildomi baltymai padeda virusui kažkaip apeiti natūralią antivirusinę žmogaus ląstelės gynybą. Šiuo atveju tai yra dar vienas galimas narkotiko taikinys. „Jei pertrauksite šį procesą, - sakė Freemanas, - galite padėti ląstelėms nuslopinti virusą“.
Kad imuninė sistema nepražūtų
Labiausiai tikėtina, kad antivirusiniai vaistai yra veiksmingiausi ankstyvosiose infekcijos stadijose, kai virusas užkrėtė nedaug ląstelių ir pats padarė keletą kopijų. „Jei antivirusiniai vaistai skiriami per vėlai, rizikuojama, kad imuninis komponentas jau bus sugadintas“, - sako Ott. Konkrečiu COVID-19 atveju tie pacientai, kurie sunkiai serga ir nepagydomai išgyvena vadinamąją citokinų audrą, kai liga sukelia stiprų ir nekontroliuojamą imuninį atsaką. Tai nenatūralu, tačiau citokinų audra gali dar labiau paveikti plaučius, kartais labai rimtai, nes sukelia skysčių kaupimąsi audiniuose. Apie tai pasakoja Sent Jude vaikų tyrimų ligoninės imunologas Stephenas Gottschalkas. Taigi,Kitas būdas kovoti su COVID-19 yra nukreipimas į imuninį atsaką, o ne į patį virusą.
Citokinų audra įvyksta ne tik sergant COVID-19 ir kitomis infekcinėmis ligomis. Tai įmanoma pacientams, sergantiems paveldimomis ligomis, autoimuninėmis ligomis, tiems, kuriems atliktos kaulų čiulpų transplantacijos. Tie vaistai, kurie ramina tokių pacientų imuninę sistemą, perorientuojami kovojant su COVID-19 per klinikinius tyrimus. Alabamos universiteto reumatologas Randy Cronas planuoja atlikti nedidelius imunosupresanto „Anakinra“, kuris šiuo metu vartojamas reumatoidiniam artritui gydyti, tyrimus. Taip pat atnaujinami ir kiti parduodami vaistai, tokie kaip tocilizumabas ir ruksolitinibas, kurie buvo sukurti artrito ir kaulų čiulpų gydymui. Kova su virusine infekcija slopinant imuninę sistemą yra gana problematiška,nes tuo pat metu pacientas turi atsikratyti viruso.
Dar daugiau, sako Crohn, COVID-19 ligos statistika rodo, kad citokinų audra šios ligos metu yra unikali, net palyginti su kitomis kvėpavimo takų infekcijomis, tokiomis kaip gripas. „Jis labai greitai prasideda plaučiuose“, - sako Krohnas. Bet tuo pat metu jis mažiau veikia kitus organus. Tokios citokinų audros biomarkeriai nėra tokie „baisiai“aukšti, kaip įprasta, nors plaučiai yra stipriai paveikti. Juk COVID-19 ir virusas, sukeliantis šią ligą, mokslui nežinomi.
Pradiniai tyrimai, skirti sukurti vaistus nuo COVID-19, yra nukreipti į esamų vaistų pakartotinį paskirstymą, nes tokiu būdu ligoninės lovoje pacientas gali ką nors greičiau pasiekti. Gydytojai jau žino jų šalutinį poveikį, o įmonės žino, kaip juos gaminti. Tačiau šie pakartotinai perduoti vaistai vargu ar taps panacėja nuo COVID-19, nebent tyrėjams be galo pasisektų. Tačiau šie vaistai gali padėti pacientui, sergančiam lengva liga, užkertant kelią jam išsivystyti į sunkią formą. Tai išleis vieną ventiliatorių. „Laikui bėgant tikrai pasieksime didelę sėkmę, tačiau kol kas mums reikia ko pradėti“, - sako Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)