Kaip mokslas siūlo atidėti mirtį.
Kai senėjimas pripažįstamas liga, kokie genai su ja siejami, ar yra ilgaamžiškumo riba ir koks pavojingas biologinis pakenkimas? - interviu su vienu iš „Metų atradimo“konkurso laureatų Aleksandru Tiškovskiu.
- „Salik.biz“
Gruodžio mėnesį „Indicator. Ru“ir projektas „Aš esu moksle“surengė geriausių Rusijos mokslininkų metų konkursą „Metų atradimas“. Remiantis ekspertų balsavimo rezultatais, vienas iš jaunimo konkurso nugalėtojų buvo Maskvos valstybinio universiteto Fizikinės chemijos tyrimų instituto Senėjimo sistemų biologijos laboratorijos vyresnysis mokslo darbuotojas MV Lomonosovas ir Harvardo medicinos mokykla Aleksandras Tiškovskis su straipsniu apie ląstelių metabolizmo molekulinius gyvenimo pratęsimo mechanizmus. Kalbėjomės su juo apie atradimo, kurį jis padarė su savo kolegomis, esmę - bet ne tik.
Aleksandrai, papasakok mums apie savo tyrimus. Kiek suprantu, jūs ėmėtės žinomų gyvenimo pratęsimo būdų ir tiksliai pažiūrėjote, kaip molekuliniu lygmeniu jie veikia pelių kūną. Ką tu radai?
- Mūsų pagrindinė užduotis buvo suprasti, ar gyvenimo pratęsimo metodai turi keletą bendrų mechanizmų. Iki šiol jau žinoma daugiau nei 20 skirtingų būdų, kaip padidinti gyvenimo trukmę gyvūnams - tai įvairios dietos (pavyzdžiui, mažai kaloringos), vaistai (pavyzdžiui, rapamicinas) ir tam tikra genetinė įtaka. Tarp pastarųjų, viena garsiausių yra mutacija, lemianti augimo hormono trūkumą. Dėl to gaunamos nykštukinės pelės, tačiau to jau pakanka, kad jos galėtų gyventi pusantro karto ilgiau nei paprastos. Savo darbe ieškojome molekulinių mechanizmų, bendrų visiems šiems metodams. Norėdami tai padaryti, pelėms veikėme skirtingą įtaką ir po kelių mėnesių išmatuojome jų genų aktyvumo lygį. Mes domėjomės, kaip pasikeitė genų darbas veikiant tą ar kitą gyvenimo pratęsimo metodą. Tai paaiškėjomaždaug 300 genų aktyvumas iš tikrųjų kinta panašiai, nepriklausomai nuo poveikio rūšies. Be to, žinoma, kad skirtingi metodai ilgina gyvenimą skirtingais laipsniais: dieta, pavyzdžiui, maždaug 30 proc., Augimo hormono trūkumas - 50 proc., Vaistai - tik 10–20 proc. Mes nustatėme, kad kai kurių genų aktyvumas yra susijęs su tuo, kiek tam tikras poveikis padidins gyvūno gyvenimo trukmę. Tai yra, kuo aktyvesnis genas, tuo ilgiau gyvens vidutinė pelė, ir atvirkščiai. Pasirodo, rasti biomarkeriai leidžia ne tik įvertinti, kad poveikis iš esmės bus efektyvus, bet ir padaryti išvadą, kiek tai padidins gyvenimo trukmę.augimo hormono trūkumas - 50 proc., narkotikų - tik 10–20 proc. Mes nustatėme, kad kai kurių genų aktyvumas yra susijęs su tuo, kiek tam tikras poveikis padidins gyvūno gyvenimo trukmę. Tai yra, kuo aktyvesnis genas, tuo ilgiau gyvens vidutinė pelė, ir atvirkščiai. Pasirodo, rasti biomarkeriai leidžia ne tik įvertinti, kad poveikis iš principo bus efektyvus, bet ir padaryti išvadą, kiek tai padidins gyvenimo trukmę.augimo hormono trūkumas - 50 proc., narkotikų - tik 10–20 proc. Mes nustatėme, kad kai kurių genų aktyvumas yra susijęs su tuo, kiek tam tikras poveikis padidins gyvūno gyvenimo trukmę. Tai yra, kuo aktyvesnis genas, tuo ilgiau gyvens vidutinė pelė, ir atvirkščiai. Pasirodo, rasti biomarkeriai leidžia ne tik įvertinti, kad poveikis iš esmės bus efektyvus, bet ir padaryti išvadą, kiek tai padidins gyvenimo trukmę.bet ir padaryti išvadą, kiek tai padidins gyvenimo trukmę.bet ir padaryti išvadą, kiek tai padidins gyvenimo trukmę.
Kas tiksliai yra šie genai?
- Yra keli šimtai tokių genų, tačiau daugelis jų dalyvauja tuose pačiuose ląstelės procesuose. Pavyzdžiui, daugelis genų, kurie sumažino savo aktyvumą, yra susiję su imuniniu atsaku. Intuityviai kalbant, imuninis atsakas suvokiamas kaip naudingas mechanizmas, tačiau iš tikrųjų su amžiumi kai kurių imuninės sistemos elementų aktyvumas didėja, o lėtinis uždegimas tampa vienu iš su amžiumi susijusių ligų vystymosi veiksnių. Tam moksle yra net atskiras terminas uždegimas, nuo žodžių „uždegimas“(uždegimas) ir „senėjimas“(senėjimas). Todėl nenuostabu, kad visą gyvenimą trunkantis gydymas išjungia genus, susijusius su šiuo procesu. Kita vertus, mes pastebėjome padidėjusį genų, dalyvaujančių oksidaciniame fosforilinimo ir gliukozės metabolizme, aktyvumą, tai yra, energijos gavimą ląstelėje. Anksčiau buvo parodytakad su amžiumi energijos metabolizmo intensyvumas mažėja įvairiems gyvūnams, įskaitant žmones. Gyvybę pratęsiantis gydymas sulėtina šį procesą.
Kaip jūsų rezultatai padeda rasti naujų gyvenimo pratęsimo būdų?
Reklaminis vaizdo įrašas:
- Pagrindinis mūsų darbo tikslas yra supaprastinti naujų gyvenimo pratęsimo būdų paiešką. Šiandien, norint įrodyti šio ar to poveikio pelių gyvenimo trukmei, reikia laukti gyvūnų, kuriems pasireiškė šis poveikis, mirties ir pamatyti, kiek ilgai jie gyvena, palyginti su įprastomis pelėmis. Ir jie gyvena iki ketverių metų. T. y., Norėdami išbandyti vieno vaisto efektyvumą, visus šiuos metus turėsite pamaitinti didelę pelių grupę. Tai užima daug laiko ir finansinių išteklių, nes kai kurie vaistai yra gana brangūs. Rezultatai leidžia mums numatyti ekspozicijos poveikį tik per du ar tris mėnesius, kai tai paveikia biomarkerių genų aktyvumą organizme. Galėsime tai išmatuoti ir įvertinti, ar gyvenimo trukmė nebus pailginta. Šis požiūris leidžia žymiai pagreitinti ir sumažinti naujų įtakų paiešką. Šiuo metu mes išbandome apie dešimt mūsų numatytų vaistų, skirtų pagyvenusių pelių gyvenimo trukmei. Dar negaliu padaryti išvadų, nes eksperimentas dar nėra baigtas, tačiau jau šiame etape matome pastebimus rezultatus.
Kodėl apskritai jus domina gyvenimo pratęsimo tema?
- Sąžiningai, aš niekada negalvojau apie tai, kaip tai atsitiko. Manau, kad čia yra du veiksniai. Pirma, mane labai domina bioinformatika ir apskritai matematinių metodų taikymas biologijoje. Senėjimas yra procesas, kuriame dalyvauja visos kūno sistemos, nėra vieno jungiklio, kuris tai suaktyvintų. Ir būtent tiriant senėjimo mechanizmus yra optimaliausia naudoti sisteminį metodą, taigi ir bioinformatiką. Antra, mano manymu, senėjimas yra viena iš pagrindinių žmonijos problemų šiandien. Iš dešimties mirčių Žemėje kas septintą lemia būtent su amžiumi susijusios ligos: širdies ir kraujagyslių ligos, vėžys, 2 tipo diabetas, demencija ir pan. Taigi tai yra sveikatos problema numeris vienas ir, tirdami senėjimą, mes iš esmės stengiamės išsaugoti gyvybes.
Ar jūsų rajone dabar yra nusistovėjusi nuomonė apie tai, kaip ribota žmogaus gyvenimo trukmė? Manoma, kad riba jau pasiekta
- Tikslaus atsakymo į šį klausimą dar nėra. Oficialus rekordas dabar yra 122 metai, ir yra šimtamečių žmonių, kurie gyvena daugiau nei 115 metų. Matyt, maždaug 120 metų yra dabartinė riba, kurią žmogus gali pasiekti, atsižvelgiant į dabartinę sveikatos priežiūros sistemą, sveiką gyvenimo būdą ir pan. Tikriausiai, vartodami kažkokius vaistus ir genetines manipuliacijas, prailginančias gyvūnų gyvenimą, galėsime padidinti vidutinę gyvenimo trukmę žmonėms. Ar sugebėsime tokiu būdu padidinti maksimumą, yra sudėtingas klausimas. Turime keletą teorinių tyrimų, kurie rodo, kad bent jau iki 150 metų, atrodo, jis veikia. Ar įmanoma pratęsti gyvenimą toliau, yra atviras klausimas. Žinoma, daugiau nei 200 metų žinduolių, tokių kaip banginiai, pavyzdžiai įkvepia optimizmo. Bet ar gali vyras gyventi 200 metų?nepaversdamas banginiu, likdamas žmogumi? Kitaip tariant, ar mes galime žymiai pailginti savo gyvenimo trukmę, nepakeisdami pagrindinių kūno struktūros ir fiziologijos ypatybių? Dar nėra atsakymo.
Ar jūsų srities tyrinėtojų pastangos yra skirtos senėjimui apskritai kaip problemai, kurią žmonija kada nors išspręs ateityje, ar dėl atskirų su amžiumi susijusių ligų, kurias dabar reikia gydyti?
- Taikomi abu požiūriai. Kai kurios grupės orientuojasi į konkrečias su amžiumi susijusias ligas, kai kurios populiaresnės ir mažiau populiarios. Pvz., Kartu su kova su vėžiu, dabar svarbiausias dėmesys skiriamas neurodegeneracinių ligų, įskaitant Alzheimerio ligą, tyrimams. Iki šiol nėra nė vieno įrodyto vaisto nuo jo žmonėms. Pasirinkę tinkamą gyvenimo būdą, galime šiek tiek sumažinti ligos riziką, tačiau jei ji jau atsirado, neveiks sustabdyti ar net sulėtinti jos vystymąsi. Todėl labai stengiamasi išspręsti šią problemą.
Mūsų laboratorijos požiūris šiek tiek skiriasi. Užuot kovoję su kiekviena liga atskirai, galite ištirti bendrus jų pasireiškimo mechanizmus ir veikti pagal juos. Neurodegeneracinės ligos, širdies ir kraujagyslių ligos ir net vėžys turi bendrų pagrindinių priežasčių - tam tikros žalos kaupimąsi įvairiose kūno sistemose. Matome, kad rizika susirgti visomis šiomis ligomis padidėja esant labai panašiai dinamikai. Ir dažniausiai, sulėtindami žalos kaupimąsi vienaip ar kitaip, sumažiname riziką susirgti dauguma su amžiumi susijusių ligų. Mūsų darbas yra skirtas rasti būtent tokį sudėtingą sprendimą - spręsti pagrindines priežastis, o ne pasekmes.
Tai yra, jei poveikis, panašus į tuos, kurie dabar pratęsia laboratorinių gyvūnų gyvenimą, galų gale bus pritaikytas žmonėms, ar jis sulėtins visų šių ligų vystymąsi ar jas pakeis?
- Labiau linkęs sulėtinti žalos kaupimąsi ir atidėti tokių ligų atsiradimą - tai yra labiausiai iki šiol tyrinėtas poveikis.
O kuris iš šių padarinių yra artimiausias žmonėms?
- Vaistai, nes tai yra paprasčiausias gydymo metodas. Tarp jų yra keletas perspektyvių vaistų nuo diabeto, tokių kaip akarbozė ir metforminas. Jie pirmiausia yra geri ir turi nedaug šalutinių poveikių. Be to, jau yra tyrimų su 2 tipo cukriniu diabetu pacientais, kurie parodė, kad pacientai, kurie vartojo metforminą, vidutiniškai gyveno net ilgiau nei sveiki žmonės, neturintys diabeto. Metforminas taip pat turi teigiamą poveikį gyvūnams. Tai ne visada prailgina jų gyvenimą, bet bent jau sumažina riziką susirgti su amžiumi susijusiomis ligomis. Tai perspektyvus kandidatas, o praėjusiais metais JAV buvo paskelbti pirmieji metformino klinikiniai tyrimai kaip senėjimo vaistas, o ne diabetas. Jie truks maždaug šešerius metus ir vyks trims tūkstančiams 50 metų ir vyresnių žmonių,bus išmatuoti įvairūs fiziologiniai rodikliai. Tai yra svarbus precedentas, nes, pirma, tai yra pirmieji klinikiniai vaistų nuo senėjimo vaistai žmonėms. Ir, antra, tokie bandymai priartina dieną, kai vyriausybės reguliavimo institucijos pripažįsta senėjimą kaip ligą. Kol tai neįvyks, jokia farmacijos įmonė negalės išleisti vaistų nuo senėjimo sveikiems žmonėms.
Kuris iš esamų tipų žmonėms atrodo perspektyvesnis?
- Jei kalbėtume apie pagrindines kovos su senėjimu tendencijas, išskirčiau du pagrindinius požiūrius. Pirmasis yra lėtėjantis senėjimas, kurį mes jau aptarėme. Ir narkotikai, deja, mažiausią efektą duoda, vertinant pelėms. Šiandien didžiausia galimybė, kurią narkotikai gali padaryti, yra padidinti gyvenimo trukmę 20%. Net mažai kaloringa dieta suteikia iki 30 proc. Veiksmingiausias būdas sulėtinti gyvūnų senėjimą yra genetinis manipuliavimas. Tačiau akivaizdu, kad žmonėms tai yra mažiausiai taikomas metodas, nes genomo redagavimo technologijos yra parengiamojoje stadijoje ir dar nėra paruoštos naudoti žmonėms, ypač kai tai susiję su profilaktiniu naudojimu. Taigi turimi anti-senėjimo metodai greičiausiai padės padidinti sveiką ilgaamžiškumą.bet nesuteiks rimto gyvenimo gyvenimo šuolio.
Antrasis metodas yra ne sulėtinti žalos kaupimąsi, bet jas taisyti, kai jau susikaupė. Tai visų pirma yra Aubrey de Gray ir jo organizacijos SENS požiūrio pagrindas. Vienas populiariausių startuolių šioje srityje yra „Unity“, kuriantis senolitikus, vaistus, kurių tikslas selektyviai sunaikinti senas ląsteles. Paprastai ląstelės, kurios nesugeba savaime sunaikinti, tačiau kartais to neįvyksta, jos lieka audiniuose, nors nebefunkcionuoja. Be to, šios ląstelės išskiria uždegiminius veiksnius, kurie gali sukelti imuninį atsaką ir lėtinį uždegimą. Šios ląstelės vadinamos senstančiomis arba sendintomis ląstelėmis. Ir yra hipotezė, kad būtų puiku pašalinti tokias ląsteles. Tai daro senolitikai. Tyrimais su pelėmis jie prailgino gyvenimą maždaug 10–15 proc. Žmonėms tokie vaistai praeina tik pirmuosius klinikinių tyrimų etapus, ir dar per anksti kalbėti apie tikrąjį poveikį. Bet jei jis veiks, tai taip pat bus vienas iš variantų.
Apskritai, mano nuomone, mūsų pranašumas yra tas, kad kovos su senėjimu srityje yra daug technologijų ir mums nereikia kiekvienos iš jų dirbti. Pakanka, kad bent kelios būtų veiksmingos, ir to jau pakaks šiek tiek pratęsti savo gyvenimą. Ir per tą laiką gali atsirasti naujas, efektyvesnis požiūris į terapiją.
Kaip jūs jaučiatės biohakeriai, kurie tiesiog nenori laukti, kol bus garantuota, kad kažkas veiks, ir išbando patys nepakankamai patikrintus metodus? Ar čia yra kokia nors mokslininkų atsakomybė?
- Jūs turite suprasti, kad dauguma mokslinių eksperimentų dėl tam tikro gydymo metodo efektyvumo yra atliekama su gyvūnais, ir ne visada tai, kas veikia peles, veiks žmones. Mokslininkai atranda naujų galimybių, o jų pritaikymą žmonėms tiria gydytojai, baigę klinikinius tyrimus. Todėl mokslininko pareiga yra įspėti žmones, kad iki šiol šis ar tas požiūris nebuvo išbandytas su žmogumi. Ir kiek žinau, dauguma mokslininkų bando tai padaryti. Ir tada taikyti šį ar tą metodą yra kiekvieno individualus sprendimas, už kurį kiekvienas yra atsakingas pats.
Tiesą sakant, daugelis metodų, kuriuos naudoja biohakeriai, yra klasikiniai gerai žinomi sveikos gyvensenos metodai, kurie yra veiksmingi žmonėms. Pavyzdžiui, saikingai mankštinantis ir laikantis mažai kalorijų turinčios dietos, nėra nieko blogo, jei per daug nesigilini: nenuvargsti kūno alkio, visiškai atsisakyti angliavandenių ir pan. Kitais atvejais, kai šio ar kito požiūrio poveikis asmeniui nebuvo įrodytas, svarbiausia kruopščiai įvertinti visus privalumus ir riziką. Pavyzdžiui, žalioji arbata eksperimentų su gyvūnais metu turėjo tam tikrų gerovės apsauginių savybių. Visų pirma, tai sumažino neurodegeneracinių ligų išsivystymo riziką ir buvo susijęs su mažu žmonių mirtingumu. Jis neturi rimto šalutinio poveikio, todėl gerdamas žaliąją arbatą nematau nieko pavojingo: galbūt tai nepratęs jūsų gyvenimo,bet ir iš to nebus akivaizdžios žalos. O kai kalbama apie rizikingesnes ekspozicijas, turinčias pastebimą šalutinį poveikį, tai jau verta apsvarstyti. Tačiau dauguma vaistų, kurie padidina gyvūnų gyvenimo trukmę, šiandien parduodami tik pagal receptą, todėl kai kuriais atvejais vyriausybė jau pagalvojo apie jus.
Kas paskatino pradėti populiarinti mokslą?
- Manau, kad vienas pagrindinių mokslininkų uždavinių yra papasakoti žmonėms apie tyrimus, pirmiausia apie savo. Nes jei mokslininkas to nepadarys, tai padarys kažkas kitas. Ir tada tyrime galima įgyti įvairių nepagrįstų interpretacijų, išvadų ir pan. Senėjimo sritis šia prasme yra puikus pavyzdys, nes joje visada buvo daug mitų, kurie žmonėms nebuvo siūlomi kaip amžinos jaunystės fontanas. Todėl ypač svarbu kalbėti apie realius tyrimus, apie tai, kas turi įrodymų bazę. Taip, ir aš pats visada esu suinteresuotas koncertuoti žmonių akivaizdoje, todėl populiariųjų mokslų kalbos yra puikus būdas suderinti verslą su malonumu.
Ar paskaitos ir filmavimas užima daug laiko?
- Daugiau ir daugiau. Viena vertus, tai yra puiku, kita vertus, vis sunkiau tai suderinti su mokslu. Su paskaitomis šia prasme lengviau, nes jų nereikia kaskart perrašyti, pakanka jas papildyti naujais tyrimais, nekeičiant pagrindinio turinio. Vaizdo įrašai yra sunkesni, nes kiekvienam vaizdo įrašui reikia naujos medžiagos. Bet dabar mūsų komanda plečiasi, ateina naujų žmonių ir tikiuosi, kad tai padės mums padaryti įdomesnį darbą.
Mūsų konkursas vadinosi „Metų atradimas“, o kurie paskutiniai atradimai jūsų srityje jus labiausiai nustebino, atrodė kaip mokslinės fantastikos pasaulio naujienos?
- Mane nustebino praėjusių metų tyrimas, kurio metu mokslininkams pirmą kartą pavyko 3D būdu atspausdinti visą žmogaus širdį iš paties paciento ląstelių. Tai buvo tiesa, triušio dydis, tačiau anatomiškai tai visiškai pakartojo žmogų. Ši tema yra toli nuo mūsų laboratorijos, vis dėlto ji mane įkvėpė. Ląstelės, tapusios spausdintuvo „rašalu“, buvo gaunamos iš žmogaus riebalinio audinio, paverčiamos indukuotomis daugiasluoksnėmis kamieninėmis ląstelėmis, o po to - raumeninio audinio ir kraujagyslių sienelių ląstelėmis. Net prieš 15 metų nebuvo įmanoma įsivaizduoti visų organų spausdinimo, o artimiausiu metu tai gali turėti didelę reikšmę transplantologijai - tai leis transplantaciją atlikti labai greitai, nelaukti tinkamo organo donoro ir išvengti problemų, susijusių su imuniniu atsaku.
Kaip galite įvertinti savo srities tyrimų lygį Rusijoje, palyginti su pirmaujančiomis pasaulio komandomis? Kur yra stiprūs Rusijos tyrinėtojai ir kur jie atsilieka?
- Mes turime labai gerą bioinformatikos mokyklą. Maskvos valstybinio universiteto Bioinžinerijos ir bioinformatikos fakultetas, kurį baigiau, rengia šios srities specialistus, ir tikrai stiprius. Man atrodo, kad Rusija yra viena iš pirmaujančių šalių šioje srityje. Eksperimentinėje biologijoje yra sunkumų, ir jie daugiausia siejami su didelėmis eksperimentų su gyvūnais kainomis. Senėjimo srityje jiems reikia ypač didelių išteklių. Kaip mes diskutavome, norint išbandyti vaistą, kad pailgėtų pelių gyvenimas, reikia jį vartoti kiekvieną dieną maždaug ketverius metus. Ir vaistai yra brangūs, ir pelių grupės turėtų būti gana didelės: dešimtys gyvūnų ir kontrolinėje, ir eksperimentinėje grupėse. JAV yra atskira valstybinė tokių eksperimentų programa, kurią remia Sveikatos departamentas,nes nė viena laboratorija negali sau to leisti. Taigi, kalbant apie eksperimentus su gyvūnais, mes pralošiame, tačiau mūsų stiprioji pusė yra matematika ir informatika. Todėl labai svarbu ir toliau remti tokių specialistų rengimą ir darbą. Apskritai mokslas šiandien neturi teritorinių ribų. Taigi kovoje su senėjimu mes visi darome bendrą tikslą.
Autorius: Jekaterina Erokhina